Piroxicam เป นยา weak acid จะเพ ม bioavailability อย างไร

ขจัดยา หากคานี้มีคาสูง หรือจัดเปนยาในกลุม high extraction ratio ก็มีคาการขจัดยาสําหรับอวัยวะนั้นสูง

ในทางตรงกนั ขาม หากเปน ยาในกลุม low extraction ratio กจ็ ะมีคา การขจดั ยาท่ีอวัยวะน้นั ๆนอยตามไปดวย

กราฟความสัมพันธระหวาง คา การขจัดยาและ extraction ratio เมื่ออตั ราการไหลเวียนของเลือดคงที่ แสดงดัง

ตารางท่ี 2-2 และรูปที่ 2-5 ตารางที่ 2-2 คา การขจัดยา และ คา extraction ratio เมื่อคาอัตราการไหลของเลอื ดเทา กบั

3 mL/min

Extraction ratio Clearance Blood flow (E) (CL) (Q) 0.1 0.3 3 0.2 0.6 3 0.3 0.9 3 0.4 1.2 3 0.5 1.5 3

ทม่ี า Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw Hill Professional Publishing; 2015

Graph between Clearance and Extraction ratio

Clearance 1.6 1.4 1.2 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 Extraction ratio 1 0.8 0.6 0.4 0.2

0 0

ท่มี า Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics &pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw Hi รปู ที่ 2-5 กPรuาbฟliคshวiาnมgส; 2มั 0พ1ัน5ธระหวา งคา การขจดั ยา และคา Extraction ratio

2.4.2.1 ปจ จยั ทมี่ ผี ลกระทบตอคา extraction ratio กจ็ ะสงผลทางออ มตอ คา การขจดั ยา เชน กนั ตัวอยางเชน

2.4.2.1.1 กรณขี องยาที่เป็น high extraction ratio อตั ราการไหลเวยี นของเลือดจะ คอนขา งมีอทิ ธิผลตอคา การขจดั ยา

2.4.2.1.2 หากเปนยาที่เป็น low extraction ratio การทํางานของ enzyme ที่ทํา หนา ที่เปลี่ยนแปลงยารวมถึงความสามารถจับกับโปรตีน จะมีผลทางออมตอคาการขจัดยา กลาวคอื

2.4.2.1.2.1 หากการทํางานของ enzyme เปลี่ยนแปลงไป เชน ทาํ งานมาก หรอื นอยกวาปกติ จะสง ผลตอ คาการขจดั ยา ดงั จะกลา วรายละเอียด ในบทตอ ๆ ไป

2.4.2.1.2.2 ในกรณีที่ปริมาณโปรตีนในเลือดเปลี่ยนแปลงไป ส ํ า ห ร ั บ ย า ท ี ่ ม ี low extraction ratio จ ะ ส ง ผ ล ต อ ค า ก า ร ข จ ั ด ย า (จะกลา วในรายละเอยี ดในบทตอไปวาดวยการขจัดยาทางไต และทางตับ)

2.4.3 ปรมิ าตรการกระจายตัวของยา จากสมการคํานวณคาการขจัดยา Clearance = ke x Vd จะเห็น ไดวา คา การขจัดยา

มีความสัมพันธโดยตรงตอ ปริมาตรการกระจายยา กลาวคือ หากคาปริมาตรการกระจายยาเพิ่มข้ึน เมื่อคา คงทใ่ี นการขจัดยาเทาเดมิ คา ของการขจดั ยาจะเพ่มิ ข้นึ

ในทางตรงกันขา ม หากคาปริมาตรการกระจายตัวของยาลดลงก็จะมีผลทําใหการ ขจดั ยาลดลง

2.4.4 ปจ จัยทีก่ ระทบตอปริมาตรการกระจายยาตามที่กลาวไปแลวในบทแรกกจ็ ะ สงผลถงึ การขจดั ยาดว ย

2.4.4.1 คุณสมบตั ทิ างกายภาพและทางเคมีของยา เชน การละลายในไขมัน ความเปนกรด- เบสของตัวยา

2.4.4.2 สภาวะรา งกาย เชน ภาวะบวม ภาวะอว น ภาวะตั้งครรภ 2.4.4.3 ยาที่ไดรบั รว มที่มผี ลตอปริมาตรการกระจายยาเชน ยาขับปสสาวะ 2.4.5 คา คงที่ในการขจดั ยา (Elimination rate constant)

คา คงทใ่ี นการขจัดยาคือ อัตราเรว็ ในการขจดั ยาซง่ึ จะขึ้นอยูกบั ยาแตล ะตวั และสภาวะที่ มีผลตอ อัตราการขจัดยาเชน มีการยับยั้งหรือเรง ปฏิกิริยาการขจัดยา เปนตน ซึ่งหากคาคงที่ของการขจัดยา มีคา มาก คา การขจัดยากจ็ ะมีคา มากตามไปดว ย

อยางไรก็ตาม เนื่องจากมีหลายปจจัยที่สงผลกระทบ ดังนั้น ผลสุดทา ยจึงเปน ผลลัพธสุทธิของปจ จัยตางๆที่มีผลตอคาการขจัดยา ดังนั้น เพื่อใหคาการขจัดยาที่ได มีความถูกตอง แมนยำ ทสี่ ดุ จึงตองมขี อมลู ของปจจัยทน่ี า จะสง ผลกระทบตอการขจัดยา สรปุ ความสัมพันธข องปจจัยทม่ี ีผลกระทบตอ ขจัดยาที่ไดกลาวไปแลวขางตน ดังตารางที่ 2-3 และ ตาราง 2-4 ซึ่งเปนการเปรียบเทียบคาการขจัดยาใน อวยั วะตางๆ

ตารางท่ี 2-3 สรปุ ความสมั พันธข องปจจยั ที่มผี ลกระทบตอ คาการขจดั ยา*

Vd Ke Q E CL

* สำหรับยาที่อยูในกลุมท่ีมีคาการสกัดยาสูง (high extraction ratio) Vd = Volume of distribution, ke = Elimination rate constant, Q= Blood flow, CL = Clearance

หมายถึง ไมเปล่ยี นแปลงหรอื คงท่ี หมายถึง เพ่ิมขน้ึ

หมายถึง ลดลง ดัดแปลงจาก: Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New

York: McGraw-Hill Professional Publishing.; 2015

ตารางที่ 2-4 เปรยี บเทียบคา การขจดั ยาผา นอวยั วะตา ง ๆ (หนวยเปน mL/min)

ยา ไต (ClR) ตับ (ClH) นาํ ดี (ClBiliary)

A 12 35 20

B 50 12 60

C 65 25 15

D 30 30 15 ดดั แปลงจาก Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed.

New York: McGraw-Hill Professional Publishing.; 2015

จากตารางเปรยี บเทียบคา การขจดั ยาจะเหน็ วา ยา A ขจดั ทางตบั เปน หลัก ยา B ขจัดทางนำ้ ดีเปน หลัก ยา C ขจัดทางไตเปนหลัก ยา D ขจัดทางไตและตับเปน หลัก เพราะเมื่อดูจากคาการขจัดยาที่อวัยวะตา งๆ ยา

A จะมีคา การขจัดยาที่ตับมากที่สุด ยา B จะมีคาการขจัดยาทางน้ำดีมากที่สุด ยา C จะมีการขจัดยา

ทางไตมากทีส่ ดุ และยา D มีคา การขจัดยาทางตับและไตเทา กัน การไดม าซ่ึงคาการขจดั ยาของอวัยวะตางๆน้ัน จะมีการศึกษาทั้งในสัตวท ดลองและในมนุษย ซึ่งกอ นการขึ้นทะเบียนยาตองมีขอ มูลการศึกษาเหลานี้ใหกับ หนวยงานที่รับผิดชอบการขึ้นทะเบียนยา สําหรับในประเทศไทยคือสํานักงานคณะกรรมการอาหารและยา กระทรวง สาธารณสุข ซงึ่ ดูแลรับผิดชอบเกี่ยวกบั การรบั ขนึ้ ทะเบียนยาทั้งยาใหมและยานําเขา จากตางประเทศ สมุนไพรดวย

ขอ มูลการขจัดยาผานอวัยวะตา งๆ จะเปนประโยชนตอ ไปในการชว ยเหลือเมื่อเกิดพิษจากยา ซึ่งจะ

กลาวตอ ไป อยา งไรกต็ ามกอนนําขอมูลมาใชน ัน้ ควรประเมินความนาเชือ่ ถือของขอมูลดว ย เชน คา ทไ่ี ดค ำนวณ

มาอยา งไร เปนคาที่ไดจากการศึกษาในสัตวท ดลองหรือในมนุษย หรือวิธีการศึกษามีความนาเชื่อถือหรือมี มาตรฐานเพียงใด

1. ดูประสิทธิภาพในการทํางานของอวัยวะท่ีทําการขจดั ยา จากตัวอยา งขอแรกที่ยกมานั้นจะเหน็ ไดวาเราใชค า การขจัดยาเปนสิง่ พจิ ารณาวา ยานั้นขับออก

โดยทางใดเปนทางหลัก นอกจากนี้แลว คาดังกลา วยังสามารถใชด ูประสิทธิภาพของอวัยวะที่ทําการขจัดยา ไดอีกดว ย ตามปรกติแลว หากปจจัยทุกอยา งคงที่ คาการขจัดยาในรางกายก็ควรจะมีคาคงที่ไมตางกันมาก แตหากมี ภาวะการทํางานของอวัยวะที่ทําหนา ที่ขจัดยาบกพรองไป เชน มีการทํางานของไตบกพรอง จะสง ผลตอการขจัดยา เชน หากมีภาวะที่ทําใหเ ลือดไหลเวยี นไปทีไ่ ตนอ ยลง หรือดวยอายุที่มากขึ้น ทำใหอัตราการกรองของไตลดลง เราก็จะสามารถทราบไดจากคาของการขจัดยา เนื่องจากคาการขจัดยามีความสัมพันธก ับการไหลเวียนเลือดผาน อวัยวะที่ทําการขจัดยาและปจ จัยอื่นๆที่มีผลตอการทํางานของอวัยวะที่ทําการขจัดยาเชน การทำงาน ของเอนไซม (ซงึ่ จะกลาวในบทของการขจดั ยาทางไตและตับตอไป)

ดังนั้นในทางคลินิกก็จะมีการตรวจวัดคา การขจัดยาของอวัยวะหลักๆ เชน ไต หากคา ดังกลาวมี แนวโนมลดลงก็แสดงวา การทํางานของอวัยวะที่ทําการขจัดยาลดลงซึ่งตองหาปจจัยที่เปน สาเหตุ

การศึกษาถึงการเปลี่ยนแปลงคาการขจัดในผูปวยโรคไตในระดับตางๆ (รายละเอียดจะกลาวถึงในบทของ ยาขจดั ยาทางไต) แตส รปุ ผลการศึกษาไดดงั ตารางท่ี 2-5 ตารางท่ี 2-5 คา ทางเภสชั จลนศาสตรข องการขจดั ยา ceftriaxone 1 g ในผูปว ยไตบกพรองระดบั ตา งๆ

Renal Age (year) Bodyweight CLcr β (h-1) T½ V CLp CLr Fe(%) function (Kg) (mL/min/1 (h) (liters) (mL/h) (mL/h)

(N) .73m2)

Dialysis (4) 44.3+ 17.7 67.2+ 12.6 0.040+0.08 17.3 13.8+3.2 538+69 - -

Impaired

Severe 63.6+ 8.6 62.5+ 5.3 8.6 + 2.9 0.048+0.014 14.4 13.8+ 3.2 603+177 58.7+16.0 10.1+ 2.4

Moderate 53.8+ 18.6 60.1+7.1 25.3+5.4 0.053+0.015 13.1 13.8+ 3.2 529+97 142+127 26.9+21.6

Mild 60.7+ 10.5 69.5+6.7 52.3+11.5 0.059+0.023 11.7 13.8+ 3.2 705+251 231+108 32.0+3.4

Normal 28.9+ 4.6 72.3 + 12.7 114 + 26 0.093+0.014 7.5 11.0+1.7 1203+ 189 416.+ 69 41.4+ 4.0 Young 70.5+ 4.5 71.5 + 9.3 92 + 14 0.078+0.019 8.9 10.7+2.1 833+ 250 318.+ 66 39.6+ 8.0 Elderly

ที่มา I H Patel, J G Sugihara, R E Weinfeld, E G Wong, A W Siemsen, and S J Berman. Ceftriaxone pharmacokinetics in patients with various degrees of renal impairment... Antimicrob Agents

Chemother. 1984 Apr; 25(4): 438–442.

จากขอ มูลจะเห็นไดว าคา การขจดั ยาแปรผกผนั กับภาวะของความผดิ ปกติของไต กลา วคือ หากความ ผิดปกติของไตอยูใ นระดับที่รุนแรง คาการขจัดยาทางไตจะมีคา นอ ย เราจึงสามารถใชคาการขจัดยา สะทอ นการทาํ งานของไต หรอื อวัยวะทที่ ําการขจัดยาได

2. ใชในการศึกษาหรือดูการเปล่ียนแปลงหากมีการเรง การกาํ จัดยาเม่อื เกดิ พิษในรา งกาย คา การขจดั ยาสามารถใชดูการเปลี่ยนแปลง เพ่อื ดผู ลของการเรง กาํ จัดยาเม่ือเกิด

รา งกายได เนื่องจากคาการขจัดยาสะทอนการทํางานของอวัยวะที่ทําการขจัดยา ดังที่กลาวมาแลว ดังน้ัน ในทางคลินิกจึงนํามาประยุกต ในการดูการเปลี่ยนแปลง เมื่อมีการเรงการกําจัดยาเมื่อเกิดพิษในรางกาย ตัวอยา ง เชน

ในการขจัดยาทางไต วิธีหนึ่งในการเรง การกําจัดยาออกจากรางกายคือการปรับ pH ของปสสาวะ เพื่อใหยาถูกขจัดทางไตไดเร็วขึ้น เราจะสามารถติดตามผลของการขจัดยาหลังจาก ปรับเปลี่ยน โดยการดูจากคาการขจัดยาที่เปลี่ยนแปลงไป นอกเหนือจากการดูอาการทางคลินิก (รายละเอียด ของการคํานวณคา การขจัดยาทางไต จะกลา วถงึ ในบทตอไป) ตวอยางการศึกษาผลในการปรับ pH ตอการขจัด ยาคือ การศกึ ษาผลของ pH ตอคา ทางเภสชั จลนพลศาสตรข องยา ciproﬂoxacin (แสดงดงั ตารางท่ี 2-6) จาก ตารางจะเห็นวา คา การขจัดยา ciprofloxacin เพิ่มขนึ้ เมื่อปส สาวะเปนกรดสงผลใหความเขมขน และปริมาณยา ในรางกายลดลง

ตารางท่ี 2-6 ผลการศึกษาปจจัยของการเปลี่ยนแปลง pH ตอคา ทางเภสัชจลนพลศาสตรของยา ciproﬂoxacin

Pharmacokinetics Results (SD) under treatment with

variables NaHCO3 NH4Cl H2O

Cmax (mg/mL) 1.729 (0.33) 1.506 (0.238) 1.804 (0.421)

Tmax (h) 1.2 (0.2) 1.3 (0.5) 1.0 (0.4)

T1/2 (h) 4.6 (1.6) 4.3 (1.1) 4.2 (0.8)

AUC (mg*hr/mL) 5.147 (0.680 5.320 (0.770) 5.649 (0.884)

CL/F (L/h) 37.971 (6.711) 39.011 (5.599) 37.464 (5.194)

V/F (L) 248.462 (78.602) 234.484 (46.28) 223.377 (37.52)

CLR(L/h) 16.08 (3.02) 16.78 (2.67) 16.31 (2.67) Ae (mg) 82.4 (16.5) 88.4 (14.5) 90.53 (9.5)

ทมี่ า Marika Kamberi, Kimiko Tsutsumi, Tsutomu Kotegawa, Koichi Kawano, Koichi Nakamura, Yoshihito Niki, and Shigeyuki Kanako. Influences of Urinary pH on Ciprofloxacin Pharmacokinetics in Humans and Antimicrobial Activity In Vitro versus Those of Sparfloxacin. Antimicrobial agents and Chemotherapy. 1999;43(3):525-29.

3. ปรับขนาดยาในผปู ว ยทม่ี ีการทาํ งานของอวยั วะที่ทาํ การขจัดยาบกพรอง คา การขจดั ยาท่ีไดจะชวยในการปรับขนาดยาในผปู ว ยทมี่ ีการทํางานของอวัยวะที่ทํา

หนาที่กำจัดยาบกพรอง ในการขึ้นทะเบียนยาตองมีการรายงานขอมูล ดังกลาววา ตองปรับขนาดยา อยา งไรหรือไม ในผูปว ยที่มีการทํางานของอวัยวะหลักที่ทําการขจัดยาบกพรองเชน ตับ หรือไต ซงึ่ ในการคํานวณขนาดยาจะมคี าการขจดั ยาอยูดวยตามสมการ

Dose = CL x AUC/F

หรือหากเราทราบความเขมขนของยาในเลือดที่สภาวะคงท่ี (C steady state) เราก็จะ สามารถคำนวนขนาดยาได หากทราบคา การขจัดยาของผปู ว ยตามสมการ

Dose= CL x C steady state x τ/F

ตัวอยาง ขนาดยา ceftriaxone เม่ือผูปว ยมี Renal clearance = 25 mL/min และใหร ะดับยาใน

เลอื ดที่สภาวะคงทีเ่ ทากบั 30 µg/mL โดยใหย าทุก 12 hrs แทนคา ในสมการ

Dose= CL x C steady state x τ/F

ดังน้ี CL= 25 mL/min = 1.5 L/hr

C steady state = 30 µg/mL

τ = 12 hrs F=1

จะไดขนาดยาเทากับ 0.54 g /12 h = 0.5 g q 12 hrs ซ่งึ ขนาดของ ceftriaxone ในผูปวยทม่ี ไี ตปกติคือ 1-2 g q 12 hrs จะเห็นวา ในผปู ว ยรายนี้ มีการทำงานของไตบกพรอ งจึงไดรับขนาดยานอยกวาในคนท่ีไตทำงานปกติ เราสามารถคำนวนการคาการขจัดยาดงั กลาวในผปู วยที่มีการทำงานของไตปกติดังน้ี จากสมการ

Dose= CL x C steady state x τ/F

แทนคาในสมการ Dose = 1 g, C steady state = 30 µg/mL

τ = 12 hrs F=1

จะได CL = 166.67 mL/min หรือ 2.78 L/hr

จะเหน็ วาในผปู วยรายนี้มีการทำงานของไตบกพรอ งจงึ มีการขจดั ยานอ ยกวา เม่อื เปรียบเทยี บ กบั คนท่ีไตทำงานปกติ

4. ใชใ นการตรวจสอบอตั รกริ ยิ าของยาทีไ่ ดร บั รวมกัน ในการใหย าสองชนิดรว มกัน ยาทั้งสองชนิดอาจจะเกิดปฏิกิริยาตอกัน หรือเรียกวา

อันตรกิริยา ซึ่งการเกิดอันตรกิริยาตอ กันของยานั้นจะแบง เปน สองแบบใหญ ๆ คือ การเกิดอันตรกิริยาทาง เภสชั จลนพลศาสตร (pharmaco kinetics interaction) กลา วคอื มีผลตอ กระบวนการทางเภสชั จลนพลศาสตร และ การเกิดอันตรกิริยาทาง เภสัชพลศาสตร (pharmacodynamics interaction) คือมีผลตอกระบวน

การทางเภสัชพลศาสตร เชนมีผลตอการจับกับตัวรับ ในกรณีของคาการกําจัดยา จะมีประโยชน ในการตรวจสอบอันตรกิริยาของยากรณีที่ยาตัวหนึ่งไปมีผลตอกระบวนการกําจัดยาของยาอีกตัวหนึ่ง เพราะหากมีผลจริงจะมีการเปลี่ยนแปลงของคาการขจัดยา เมื่อไดรับยารวมกัน เปรียบเทียบกับยาเดี่ยวๆ

และคา การขจัดยาจะกลับมาใกลเคียงเดิม เมื่อหยุดการใหย า ตัวอยางการ เกิดอันตรกิริยาของยาที่มีผลตอ คา การกําจัดยาแสดงดังตารางที่ 2-7 ซึ่งเปน การศึกษาผลของยา rifampicin และ ยา rifabutin ตอการ กําจัดยาของ theophylline จากตารางจะเห็นไดว า ยา rifampicin จะมผี ลทำใหคาการขจดั ยา theophyline เพิ่มขึ้น ยาจะอยูในรางกายสั้นลงแตยา rifabutin แถบจะไมมีผลตอคาการขจัดยาของ theophylline

(Gillum et al 1996) จากผลการศึกษาดังกลาว สามารถนําไปใชประโยชนในการดูแลผูป วยที่ไดรับยา 2 ชนิดนร้ี ว มกับ theophylline คืออาจจะตอ้ งมีการปรบั ขนาดยา theophylline ในผปู้ ่ วยท่ีไดร้ บั rifampicin แตไ่ ม่ตอ้ งปรบั ขนาดยาในผปู้ ่วยท่ีไดร้ บั rifabutin ตารางท่ี 2-7 คาทางเภสัชจลนพลศาสตรของ 4 ปจจยั ท่ศี กึ ษา

Treatment AUC CL renal T1/2 Cmax (µgxh/mL) (L/h) (h) (µg/mL)

theophylline alone 140+ 24 3.2+ 0.7 7.2+ 1.7 10.9+ 1.3 (rifampicin base line)

theophylline 100+ 24* 4.4+ 0.7* 5.4+ 1.0* 10.6+ 1.1

+rifampicin

theophylline alone 136+ 48 3.5+ 0.9 6.8+ 1.9 11.0+ 1.2

(rifabutin base line)

theophylline 138+ 45 3.6+ 0.9 6.8+ 1.9 10.3+ 0.8

+rifabutin

* p< 0.001

ที่มา J. Gregory Gillum, Jefferson M Sesler, Vivian L Bruzzer, Debra S Israel, and Ron E Polk. Induction of Theophylline Clearance by Rifampin and Rifabutin in Healthy Male Volunteers.

Antimicrobial agents and Chemotherapy.1996;40 (8): 1866-69.

5. ใชในการคาํ นวนคาทางเภสัชจลนพลศาสตรอ่นื ๆ

คาการขจัดยาสามารถใชคํานวณคาทางเภสัชจลนพลศาสตรอ ื่นๆไดตามสตู รตางๆ* ดงั น้ี 5.1 Elimination rate constant (ke)

CL ln (CC12) = lnC1 − lnC2 ke = Vd = (t1 − t2) t1 − t2 Half-life

t 1⁄2 = 0.693 Vd = ln(2) = 0.693 CL ke ke

5.2 Average concentration (steady state)

C� = FD CLτ

5.3 Constant rate infusion

5.3.1 Plasma concentration (during infusion

C = k0 (1 − e−ket) CL

5.3.2 Plasma concentration (steady state)

C = k0 CL

5.4 Short term infusion

5.4.1 Peak (single dose)

Cmax = Dose ∙ (1 − e−ket ) CL ∙ T

5.4.2 Trough (single dose)

Cmin = Cmax ∙ �1 − e−ket�

5.4.3 Peak (multiple dose)

Cmax = Dose (1−e−ket) CL∙T (1−e−ket)

* (รายละเอยี ดของสมการสามารถอา นเพ่ิมไดในเอกสารอางอิงทายบท (Ritschel W, Kearns G. Handbook of basic pharmacokinetics 2009, Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics 2015)

จากสมการจะเห็นไดวา คาการขจัดยาจําเปน ตองใชในการคํานวณหาตัวชี้วัด หรือนํามาใช พารามเิ ตอรทางเภสชั จลนพลศาสตรอ่นื ๆ เชน

1. คาคงที่ในการกาํ จดั ยา (elimination rate constant) 2. ปริมาตรการกระจายตัวของยา (volume of distribution) 3. คาครง่ึ ชวี ติ ของยาในรางกาย (half-life) 4. ความเขมขนเฉลีย่ ของยาในพลาสมา ทส่ี ภาวะคงท่ี (steady state) 5. ความเขมขนของยาในพลาสมาเม่อื ใหยาแบบหยด (infusion) 6. ความเขม ขน ของยาสงู สดุ เมื่อใหยาแบบหยดระยะสั้น (short infusion)

ตวั อยา ง ผูปวยหญิงรายหนึ่ง ตอ งเขา รับการรักษาที่โรงพยาบาลดวยภาวะติดเชื้อ ไดร ับ

ceftriazone ขนาด 1 g ทุก12 ชั่วโมง หากคาการขจัดยาในผูป วยหญิงรายน้ีเทา กับ 0.7 L/h จงหาความ เขมขนเฉลยี่ ของยาในพลาสมา ทีส่ ภาวะคงที่ (steady state)

จากสถานการณด งั กลา ว เราทราบ 1.ขนาดยาและความถึ่ในการใหยา

D = คือ 1 g ความถีใ่ นการใหย าหรอื ชวงในการใหยา (τ) = 12 hr 2. คา การขจัดยา = 0.7 L/hr เราสามารถหาความเขมขนเฉลีย่ ของยาในพลาสมา ทส่ี ภาวะคงท่ี (steady state) ไดจากสตู ร

average concentration (steady state)

C� = FD CLτ

โดยคา bioavailability (F) = 1 เนื่องจากเปน ยาฉีด ดังนั้นเมื่อแทนคาจะได คาความเขมขน เฉลี่ย ของยาในพลาสมา ท่สี ภาวะคงที่ (Steady state)

C� = 0.7 1x1 (g) = 0.11 (g/mL) = 100 mg/L (L/hr) ∙ 12hr

ดังนั้นคาความเขมขนเฉลี่ยของยา ceftriazone ในพลาสมา ที่สภาวะคงที่ (steady state) ของ ผปู ว ยรายนีค้ ือ100 mg/L

สรปุ

1. คาการขจดั ยาแบงได เปน 2 ประเภทใหญๆ คือคา การขจัดยาโดยรวม และคาการขจดั ยาของแตล ะ อวัยวะที่ทาํ การขจัดยา

2. ปจ จัยทีส่ ง ผลตาการขจดั ยามดี งั นี้ 2.1 ปรมิ าตรการกระจายตัวของยา 2.1.1 อัตราการไหลเวยี นของเลอื ด 2.1.2 คาการสกดั ยา (extraction ratio)

3. ประโยชนข องคาการขจดั ยาที่สามารถนําไปใชได 3.1.1 ทราบวิถีในการขจดั ยาอยา งคราวๆ วา ขจดั ผานอวัยวะใดบา ง 3.1.2 ดปู ระสทิ ธภิ าพในการทํางานของอวยั วะทท่ี ําการขจัดยา 3.1.3 ใชใ นการศกึ ษาหรอื ดกู ารเปล่ยี นแปลงหากมกี ารเรง การกําจัดยาเมือ่ เกดิ พิษในรางกาย 3.1.4 ปรับขนาดยาในผปู ว ยที่มีการทาํ งานของอวัยวะทท่ี าํ การขจัดยาบกพรอง 3.1.5 ใชใ นการตรวจสอบอตั รกริ ยิ าของยาทไี่ ดรบั รว มกัน 3.1.6 ใชใ นการคาํ นวนคาทางเภสชั จลนพลศาสตรอ ื่นๆ

เอกสารอา งอิง

Gillum J, Sesler J, Bruzzese V, Israel D, Polk R. Induction of theophylline clearance by rifampin and rifabutin in healthy male volunteers. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1996;40(8):1866-69.

Kamberi M, Tsutsumi K, Kotegawa T, Kawano K, Nakamura K, Niki Y et al. Influences of Urinary pH on Ciprofloxacin Pharmacokinetics in Humans and Antimicrobial Activity In Vitro versus Those of Sparfloxacin. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1999;43(3):525-529.

Kok-Yong S, Lawrence L. Drug Distribution and Drug Elimination [Internet]. 2015 [cited 24 April 2017]. Available from: https://www.intechopen.com/books/basic-pharmacokinetic- concepts-and-some-clinical-applications/drug-distribution-and-drug-elimination

Le J. Drug Excretion - Clinical Pharmacology - MSD Manual Professional Edition [Internet]. MSD Manual Professional Edition. 2019 [cited 11 April 2019]. Available from: https://www.merckmanuals.com/professional/clinicalpharmacology/pharmacokinetics/drug- excretion

Patel I, Sugihara J, Weinfeld R, Wong E, Siemsen A, Berman S. Ceftriaxone pharmacokinetics in patients with various degrees of renal impairment. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1984;25(4):438-442.

Ritschel W, Kearns G. Handbook of basic pharmacokinetics. Washington, D.C.: American Pharmacists Association; 2009.

Rowland M, Tozer T. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics. 4th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer-Lippincott William & Wilkins; 2011.

Sakai J. Practical pharmacology for the pharmacy technician. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, a Wolters Kluwer; 2009.

Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw- Hill Professional Publishing.; 2015.

บทท่ี 3 การขบั ยาทางไต

3.1 การขบั ยาทางไต จากหลักการการขับยาในบทท่ี 2 จะเห็นไดวา ไตเปน อวัยวะหลักที่ทําหนา ที่ขจัดยา

ยาหลายตัวขับออกทางไตในรูปที่ไมเปลี่ยนแปลง กอนท่ีจะกล่าวถึงกระบวนการขจัดยาทางไต จะกลา วถงึ โครงสรางและหนา ที่ของไตพอสังเขปดังนี้

ไต (Kidneys): มี 2 ขา ง ซา ยและขวา ในชองเชิงกราน ลักษณะจะเหมือนรูปถั่ว จะประกอบดว ยหนวยเล็กมากมายเรียกวาหนวยไต (nephron) ซึ่งมีหนา ที่ผลิดน้ำปส สาวะ (ตามรูปที่ 3-1) โครงสรางของไตประกอบดวย

1 Renal corpuscles 2 Renal tubules Renal corpuscle ประกอบดว ย 1. Glomerulus: เปนกลมุ ของหลอดเลือดฝอย 2. Bowman’s capsule: เปน ผนงั ท่หี ุม Glomerulus ประกอบดว ยเน้ือเยื่อบุผิว 2 ช้ัน (2

layers-epithelium). ทอ ไต (Renal tubules) ประกอบดวย 4 สว น 1. ทอ ไตสวนตน (Proximal tubules) 2. Loop of Henle 3. ทอไตสวนปลาย (Distal tubules) 4. ทอ โดยรวม (Collecting tubules)

เสน เลอื ดหลักที่ไปเล้ียงไต (Renal blood vessels) คอื 1. Renal artery 2. Afferent arteriole 3. Efferent arteriole

รูปท่ี 3-1 โครงสรางของไต ทม่ี า: https://www.topperlearning.com/answer/structure-human-brain-and-structure-of-a-

nephron/cji7pkk http://www.popsugar.co.uk/files/health/BodyGuide/reftext/html/urin_sys_fin.html การขจดั ยาทางไตนั้น ประกอบดวย 3 กระบวนการ 3.1.1 กระบวนการกรอง (Glomerular ﬁltration)

กระบวนการดังกลา วคือ ของเหลวจากรางกาย (พลาสมา) จะถูกกรองผานกรวยไตซึ่งเปน กระบวนการแรกของการสรางน้ำปสสาวะ การแพรผานแบบ passive จะเปน กลไกหลักที่สําคัญซึ่งขึ้นกับความ ดันของเยือ่ บุผวิ ทงั้ สองดา นของ glomerulous ซง่ึ ประกอบดว ย

3.1.1.1 Hydrostatic pressure ของเสน้ เลือดเขา้ สไู่ ต (afferent arteriole) 3.1.1.2 Intracellular hydrostatic pressure และ Osmotic pressure ของปัสสาวะ (ซง่ึ ขึน้ อยู่

กับโปรตีนทอ่ี ยใู นพลาสมา แตปกตจิ ะไมม โี ปรตนี ในปส สาวะ)

คา นจี้ ะแสดงถึงความเหมาะสมของความดันที่กรองผาน glomerulus นอกจากนี้เสน ผา น ศูนยกลางควรจะอยูระหวาง 75-100 Angstrom ยาที่มีมวลโมเลกุล (MW) สูงกวา 20,000- 50,000 จะไมส ามารถผาน glomerulus. จากการศึกษา hemoglobin ซึ่งมี MW = 68,000 หรือ albumin ซึ่งมี MW = 69,000 จะไมถ ูกกรอง ดังนั้นจึงเปนเหตุผลที่มาอธิบายวาเพราะเหตุใดจึงไมมีโปรตีนในปส สาวะหากการทํางานของไตยังปกติ และอาจจะสรุปไดว าสิ่งที่กรองออกมาจะมีสว นประกอบคลายกับพลาสมายกเวนโปรตีน อัตราการกรองขึ้นกับ ขนาดของโมเลกลุ ยาซึ่งจะจบั กับอัลบูมินจะไมถ ูกกรองและอตั ตราการกรองจะเปนสดั สว นโดยตรงกับยาอิสระใน พลาสมา โดยทั่วไปแลว อัตราการกรองจะอยูประมาณ120-130 mL/hr ขณะที่ปริมาตรของพลาสมาตอนาที ประมาณ 600 mL ยาที่มีมวลโมเลกุลต่ำจะถูกกรอง (MW<20,000-50,000) และอัตราการกรองสามารถ คํานวณไดจ ากสมการตอ ไปนี้

Rate of filtration = GFR x Cu

Cu = Concentration of unbound drug GFR = Glomerular filtration rate การคํานวณ Glomerular ﬁltration rate

การคํานวณเริ่มจากการหายาหรอื สารที่มีกระบวนการขบั ออกจากรา งกายโดยการกรองผานทางไตอยางเดียว เชน innulin หรือ creatinine, ดังนั้นคาการขจัดยาของสารนั้นก็จะเทากับอัตราการกรอง ซึ่งปกติมีคาประมาณ 120-130 mL/min.GFR จะสัมพันธกับพน้ื ทีผ่ วิ ของรา งกาย (Body surface area) และรูปแบบของยา (free หรอื protein bound drug) หากยาในรูปแบบอสิ ระเพมิ่ ขน้ึ GFR กจ็ ะเพ่มิ ขึน้

3.1.2. กระบวนการดูดกลบั ทางทอไต (Tubular reabsorption) บางครั้งแมวา ยาจะสามารถกรองผา นไดแตก ็ไมพบยาในของเหลวที่กรองผานหรือปริมาตร

ของเหลวที่กรองผานลดลง ปรากฏการณดังกลาวยืนยันไดว ามีกระบวนการดูดกลับทางทอไต กระบวน ดังกลาวจะเกิดข้ึนทท่ี อไตซง่ึ ประมาณ 80-90% ของ ของเหลวท่ีกรองไดจะถูกดูดกลบั ทีท่ อไตสว นตน (Proximal tubule) ซึ่งสวนที่เหลือจะถูกดูดกลับที่ทอไตสว นปลาย (Distal tubule) และทอ รวม (Collecting tubule) กลไกจะสามารถอธบิ ายโดยประเด็นตอไปนี้

3.1.2.1 กระบวนการดังกลาวเกี่ยวกับคุณสมบัติการชอบละลายในไขมัน (lipophillic) และ จะตองเปน รปู แบบ ที่ไมแตกตวั (non-ionized form)

3.1.2.2. จะตองเกิดการแพรผ า นแบบ passive ทท่ี อไตสว นตน (proximal) หรอื สวนปลาย (distal) 3.1.2.3 กระบวนการแพรผ านแบบ active อาจจะเกิดขึ้นบริเวณทอ ไตสว นตน (proximal) หรือสว นปลาย (distal) ได เชน methyldopa

3.1.2.4 ปจ จัยท่มี ีผลตอการดดู กลับของทอไต

3.1.2.4.1 การจบั กบั โปรตนี (Plasma protein binding)

3.1.2.4.2 สัดสว นระหวาง non-ionized และ ionized ซึง่ ข้นึ กบั คณุ สมบัติทางกายภาพของยา

(pKa) และ pH ของของเหลวในทอไต

โดยทั่วไป ยาในรูป non-ionized form จะมี lipophilicity มากกวา และสามารถละลายกลับ

ไปสูเนื้อเยื่อไดงา ยกวา ดังนั้น อาจจะสามารถดูดกลับผาน renal tubule กระบวนการดังกลาวจะลดปริมาณยา

ทีข่ ับออกทางปส สาวะ ดังนนั้ ยาซ่ึงมคี า การขจัดยาตำ่ กวา GFR จะสามารถอนุมาณไดว ามีกระบวนการการดดู กลบั ผานทอไต